Emergingbiologicsforthetreatmentofchronicrhinosinusitis
慢性鼻窦炎生物治疗药物进展
BaukePauwels1,KarinJonstam2andClausBachert*1,2
翻译：彭芮
通讯单位1TheUpperAirwaysResearchLaboratory,DepartmentofOtorhinolaryngology,GhentUniversityHospital,Ghent,Belgium
2DepartmentofOtorhinolaryngology,Clintec,KarolinskaUniversityHospital,Karolinska,Sweden
慢性鼻窦炎的整体发病率为11%－15%。可分为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）。当伴随哮喘时，患者的症状往往更严重并且生活质量常因此受损。目前慢性鼻窦炎的治疗包括鼻喷激素（标准疗法）、口服激素和抗生素（辅助疗法）、手术治疗（保守治疗无效时）。但对于慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者，以上治疗方法的疗效欠佳，且症状易复发，因此有必要探索新的治疗方法。近几年来，几种治疗慢性鼻窦炎的生物制剂相继被研发出来，并在许多难治性鼻窦炎患者身上进行了临床试验。本综述将总结这些生物制剂，它们未来可能会给目前治疗方案无法控制的CRSwNP患者带来益处。
慢性鼻窦炎的病理生理学
慢性鼻窦炎的内在表型（endotypes）是由不同Th细胞的病理生理机制所决定的。内在表型对于研究该疾病以及探索新的治疗方法十分关键。大部分高加索CRSwNP患者表现为Th2型嗜酸性炎症，伴有IL-4、IL-5、IL-9、IL-13升高。其中IL-4可以增强Ig-E介导的细胞免疫应答，并能引起嗜碱性粒细胞、肥大细胞、B淋巴细胞以及单核吞噬细胞表面的Ig-E受体上调。当暴露于IL-4时，白三烯及其受体的水平也会上调。然而，大约有50%的亚洲CRSwNP患者表现为Th1/Th17型，伴有IFN-γ、IL-6、IL-1β、IL-17升高。
Ig-E靶向治疗
Omalizumab(奥马珠单抗)
Omalizumab是一种人抗Ig-E单克隆抗体（mAb）,可通过竞争性结合C3介导的游离Ig-E从而降低血清游离循环Ig-E的水平，减少量高达84%－99%。通过阻断游离Ig-E与嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面高亲和性受体的结合，由过敏原诱导的细胞脱颗粒显现被抑制，继而阻止了由于细胞因子和各种炎性介导因子释放而导致的一系列后果。Omalizumab还可同时下调肥大细胞、树突细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和性Ig-E受体的水平，但对减少Ig-E的产生无明显疗效。Omalizumab的治疗剂量取决于治疗开始时患者的总血清Ig-E浓度，以及患者的体重。
Ligelizumab
Ligelizumab是一种人抗Ig-G1单克隆抗体，可靶向结合由C3介导的Ig-E，其与Ig-E的亲和力在体外试验中比Omalizumab高50倍。
M1’antibody
M1’antibody可靶向治疗Ig-E转化B细胞表面的M1’介导的细胞膜型Ig-E。与Omalizumab相比，该制剂减少Ig-E的产生，其机制可能是诱导产Ig-E的B细胞凋亡。
IL-5靶向治疗
抗IL-5制剂通过两种途径抑制IL-5功能：一种途径是靶向结合游离循环IL-5，形成药物／IL-5复合体，其不能与IL-5R结合（Mepolizumab、Reslizumab）；另一种途径是靶向结合IL-5R，从而阻止游离循环IL-5与之结合（Benralizumab、TPIASM8）。
IL-4／IL-13通路靶向治疗
抗IL-4
靶向结合游离IL-4的生物制剂有多种。Pascolizumab是一种人抗Ig-G1单克隆抗体，对游离IL-4有高亲和性，可阻止IL-4与IL-4R结合。Altrakincept是另一个被广泛研究的抗IL-4制剂，临床1期和2期试验已证明该制剂对中度持续性哮喘患者有很好的耐受性和安全性，其疗效有待进一步临床试验研究。
抗IL-13
Lebrikizumab是一种被广泛研究的抗IL-13单克隆抗体制剂，已完成的临床试验证明Lebrikizumab可以有效降低Th2介导的炎症过程产生的系统及局部生物标志物。Anrukinzumab较安慰剂可有效降低轻度变应性哮喘患者的FEV1（接触过敏原后诱发的哮喘反应早期和晚期），但随后在持续性哮喘患者身上进行的试验没有得到相同的临床疗效终点。Tralokinumab在中－重度哮喘患者身上的试验虽然没有得到很好的临床疗效主要终点，但在一些次要终点上体现出了一些积极的作用，次要终点包括FEV1、β2激动剂使用减少，目前正在进行该制剂治疗未控制的哮喘患者的3期临床试验。
抗IL-4／IL-13
抗IL-4制剂与抗IL-13制剂的的临床试验结果不一致提示，为了达到更加完全抑制Th2介导的炎症过程，有必要同时阻止两种炎性因子。因为这两种炎性因子在结构上相互关联，其受体共享IL-4Rα的α链，靶向阻止这一共享受体成为研究热点。研究中的药物有AMG、Pitrakinra、Dupilumab等。